• 科研进展|吴法柏团队联合发表两篇研究成果,阐释先天免疫基因起源与功能演化

    科研聚焦 | 2024-07-12

    人类先天免疫机制

    是防御病原体的第一道防线

    但我们并不清楚

    这些免疫机制如何演化而来

    在现有的生物中又是否普遍存在

    我校吴法柏副教授团队联合欧洲多国团队6月29日7月4日在著名国际期刊Nature CommunicationsNature Ecology & Evolution上分别发表了题为“RNA-guided RNA silencing by an Asgard archaeal Argonaute”和“Viperin immunity evolved across the tree of life through serial innovations on a conserved scaffold”的两项研究。这两项研究发现多种人类先天免疫机制源于古菌,且在真核生物起源的初期(约10-20亿年前)便发生了独特的功能创新。该研究结合生物信息学、结构生物学、以及生化实验对古菌和真核免疫蛋白的催化功能进行了系统性剖析,绘制出了Viperin与RNA沉默机制的进化图谱,将免疫蛋白研究拓展到了生命之树的大尺度上。

    Viperin是“干扰素诱导内质网关联病毒抑制蛋白”的简称。受到病毒入侵时,人体中的Viperin将RNA的核苷酸组分CTP转化为3ʹ-脱氧-3′,4ʹ-二脱氢CTP (dhhCTP)。该产物易被病毒的RNA聚合酶误认为CTP而整合到RNA链中,造成RNA合成的异常终止,致使病毒复制失败。该研究发现古菌以及不同真核生物Viperin的核苷酸底物特异性存在明显不同。作者通过人工智能工具Alphafold2对大量Viperin蛋白的结构及其底物结合效率进行预测,并结合实验推测出了影响底物特异性的催化位点在过去20多亿年间的演变过程。基于这些进化规律,作者对水母Viperin的催化特性成功进行改造,展示了Viperin在合成抗病毒因子方面的工程化潜力。

    RNA沉默(或RNA干扰)机制是许多真核生物进行大规模基因沉默和抵抗病毒与转座子的关键机制,至今仅在真核生物中被发现。Argonaute蛋白是真核生物RNA沉默的核心蛋白,通过对短链RNA与目标RNA进行序列配对而对后者进行剪切。虽然Argonaute的同源蛋白在原核生物中已很早就被发现,但这些同源蛋白的底物与真核生物的Argonaute有着明显区别,通常以DNA为导链或靶标。该研究发现一个来源于古菌的Argonaute蛋白拥有RNA干扰功能,揭示了真核生物RNA干扰机制的原核生物起源和早期分化。此外,作者发现该蛋白基因源于深海热液口,在9~75°C见均有催化活性,且在人类细胞中可替代人类蛋白介导基因干扰,具有潜在生物医学应用价值。

    古菌是一种不同于细菌的原核微生物,也是与细菌并列的生命两大分支之一。在近期大量基因组数据的支撑下,现已普遍认为真核生物源于古菌中的一个名为“阿斯加德古菌”的类群。吴法柏副教授从深海热液口岩石中富集培养和命名了多个阿斯加德古菌类群(见WuF et al, Nature Microbiology 2022),并完整重构了多个基因组,为以上研究奠定了基础。例如,以上RNA沉默机制在名为Ca. Harpocratisius repetitus(源于古希腊沉默之神)的洛基古菌中被发现,以上Viperin蛋白在名为Ca. Heimdallarchaeum aukensis(源于挪威神话人类之父)的海姆达尔古菌中被发现。

    以上两项研究是跨国多学科交叉合作的产物:RNA沉默研究为吴法柏副教授团队与荷兰代尔夫特大学Chirlmin Joo团队、荷兰瓦格宁根大学Daan Swart团队协作完成,Viperin研究为吴法柏副教授团队与法国巴斯德研究所Aude Bernheim协作完成。文章的主要作者包括C. Bastiaanssen, P. Bobadilla Ugarte, K Kim, G. Finocchio, 冯彦磊, H. Shomar, H. Georjon。该研究得到了国家自然科学基金面上项目的支持。

    文章链接:

    https://www.nature.com/articles/s41559-024-02463-z

    https://www.nature.com/articles/s41467-024-49452-1

    吴法柏团队

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